BIFOSFONATOS
- INTRODUCCIÓN :
Los bifosfonatos se sintetizaron por primera vez en Alemania en 1865 y se utilizaron como agentes antical domésticos, pero el primer bifosfonato introducido con fines terapéuticos fue el etidronato, a fines de la década de 1960.
Los bifosfonatos son un tratamiento básico para las metástasis óseas. Actúan principalmente inhibiendo la actividad de los osteoclastos. Estas moléculas existen en forma oral e inyectable. Están indicados tanto en la osteoporosis postmenopáusica o en el mieloma múltiple, como en ciertos casos de hipercalcemia.
- FISIOPATOLOGÍA:
- Remodelación ósea:
El hueso es un tejido dinámico.
La remodelación ósea depende principalmente de dos tipos de células:
- osteoclastos , del linaje de los macrófagos, que desempeñan un papel en la resorción ósea,
- osteoblastos , del linaje de los fibroblastos, que desempeñan un papel en la síntesis ósea (figura 1).
LAS DIFERENTES FASES DE LA REMODELACIÓN ÓSEA (figura 1)
BIFOSFONATOS
- Metástasis óseas:
Las células tumorales secretan factores que alteran el mecanismo normal de los osteoblastos y osteoclastos.
- MO osteolítico : estimulación por células tumorales de la actividad de los osteoclastos e inhibición de la actividad de los osteoblastos
- MO osteocondensante : fenómeno inverso con estimulación de osteoblastos.
Las células cancerosas en el entorno óseo producen factores proosteoclásticos y proosteoblásticos que alteran el equilibrio entre la formación y la resorción ósea.
- Nicho premetastásico: secreción de factores solubles por el tumor primario
- Preparación de futuros focos metastásicos.
- Extravasación de células tumorales: agregados plaquetarios y émbolos
- Invasión de células metastásicas en la médula ósea.
Las células tumorales secretan factores proosteoblásticos solubles que estimulan la proliferación de osteoblastos y las células tumorales son (Figura 2):
- TGFb (factor de crecimiento transformante)
- FGF (factores de crecimiento de fibroblastos),
- BMP (Proteínas Morfogénicas Óseas): BMP 2, 3, 4 y 6) que forman parte de la familia TNF (Factor de Necrosis Tumoral),
- PSA (antígeno prostático específico),
- uroquinasa (uPA: activador del plasminógeno urinario),
- IGFI y II (Factor de crecimiento insulínico) y
- endotelina I (ET-1)
CÍRCULO VICIOSO DE METÁSTASIS ÓSEA (figura 2)
Naturaleza del cáncer responsable de las metástasis óseas
| Cáncer de mama femenino |
| Cáncer de próstata |
| Cáncer de pulmón |
| Cáncer de riñón en hombres |
| Cáncer de vesícula biliar |
| Otros: tiroides, colon, vejiga………….. |
- El cáncer de mama más común en las mujeres
- La afectación ósea es el primer sitio metastásico en el 20% de las formas metastásicas y en el 80% de las recaídas.
- Afectación ósea, mayoritariamente mixta con predominio lítico.
- Localización de la columna vertebral, luego de las costillas y de los huesos largos
- Los BP retrasan la aparición de complicaciones relacionadas con las metástasis óseas, mejoran la calidad de vida pero no modifican la supervivencia.
- BIFOSFONATOS:
- Los bifosfonatos son compuestos sintéticos análogos a los pirofosfatos, que tienen alta afinidad por el hueso, son inhibidores de la resorción ósea osteoclástica. Todos los BP se caracterizan por una estructura central que permite su unión a la matriz ósea mineralizada y una cadena variable que determina su eficacia, efectos secundarios y mecanismo de acción.
- Los bifosfonatos se unen al hueso mineralizado, rodean los osteoclastos y actúan interrumpiendo los procesos bioquímicos de resorción ósea.
- Provocan pérdida de la función osteoclástica y muerte celular por apoptosis.
- MECANISMOS DE ACCIÓN DE DIFERENTES MOLÉCULAS
- Los bifosfonatos, anteriormente llamados difosfonatos, se caracterizan por una estructura PCP, lo que los convierte en análogos estructurales del pirofosfato inorgánico, caracterizado por el enlace POP (Figura 3).
Esta sustitución de oxígeno por un carbono hace que el enlace sea resistente a la degradación enzimática. Los bifosfonatos tienen una fuerte afinidad por el fosfato de calcio sólido.
- Las propiedades farmacológicas de cada bisfosfonato dependen de la naturaleza de las dos cadenas, y diferentes compuestos tienen propiedades variables dependiendo de la estructura de estas dos cadenas. El enlace PCP, junto con la cadena R1, sirve para la unión a la matriz ósea (gancho óseo), mientras que la cadena R2 es responsable de las propiedades biológicas. La afinidad por el mineral óseo aumenta por el radical hidroxilo en la cadena R1. La potencia del bisfosfonato aumenta con la presencia de un radical amina (aminobisfosfonatos).
Los posibles mecanismos de acción de los bifosfonatos se resumen en la Figura 3. Actúan directamente sobre los osteoclastos inhibiendo sus propiedades líticas.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOS (figura 3)
BIFOSFONATOS
Los BP forman dos clases farmacológicas con diferentes mecanismos moleculares de acción.
- Los BP (pamidronato, alendronato, ibandronato, zoledronato) ejercen su acción antirresortiva inhibiendo las enzimas de la vía del mevalonato en los osteoclastos y previenen la prenilación de las proteínas GTPasa necesarias para la función de los osteoclastos. Provocan pérdida de la función osteoclástica y muerte celular por apoptosis.
- Otros BP (clodronato, etidronato, tiludronato) no inhiben la prenilación de proteínas y tienen un modo de acción diferente que implica la formación de metabolitos citotóxicos en los osteoclastos o la inhibición de las proteínas tirosina fosforilasas necesarias para la actividad de resorción ósea.
- PRINCIPALES BIFOSFONATOS / INDICACIÓN:
| presentación | Modo de administración | |
| Clodronato | 1500 mg | IV 2 horas cada 4 semanas |
| Pamidronato | 90 mg | IV 2 horas cada 4 semanas |
| Ibandronato | 4 miligramos | IV 2 horas cada 4 semanas |
| Zoledronato | 4 miligramos | IV 15 minutos cada 4 semanas |
– Ácido alendrónico. En comprimidos de 10 mg, una vez al día o 70 mg, una vez a la semana, más o menos asociados a vitamina D3. Esta molécula también está indicada en el tratamiento de la osteoporosis masculina.
– Ácido zoledrónico. En ampollas de 5 mg IV para el tratamiento de la hipercalcemia y la prevención de eventos óseos en metástasis osteolíticas y mieloma. Esta molécula también está indicada en el tratamiento de la osteoporosis masculina y por cortisona. Esta molécula no debe administrarse en caso de aclaramiento de creatinina inferior a 35 mL/min y debe monitorizarse la función renal en pacientes de riesgo. También se ha descrito fibrilación auricular en la enfermedad de Paget.
– Risedronato. En comprimidos de 5 mg, una vez al día o de 35 mg, una vez a la semana más o menos asociado a vitamina D3 o de 75 mg, 2 días consecutivos, una vez al mes. Esta molécula también está indicada en el tratamiento de la osteoporosis masculina y cortisona y en la enfermedad de Paget.
– El ibandronato está indicado para la prevención de complicaciones óseas en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
– El etidronato está indicado en el tratamiento cíclico de la enfermedad de Paget o en la pérdida ósea osteoporótica.
– El clodronato está indicado en la prevención de eventos óseos en metástasis osteolíticas y mieloma.
– El tiludronato está indicado en el tratamiento cíclico de la enfermedad de Paget.
– Pamidronato está indicado en el tratamiento de la hipercalcemia y la prevención de eventos óseos en metástasis osteolíticas y mieloma, así como en la enfermedad de Paget.
- EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS BIFOSFONATOS:
- Síntomas parecidos a los de la gripe, como fiebre, mialgia, dolores de cabeza y artralgia. Su intensidad es leve a moderada y ocurren dentro de los primeros tres días siguientes a la administración de ácido zoledrónico. Se pueden reducir tomando paracetamol o ibuprofeno poco después de la administración de ácido zoledrónico. Se debe alertar a los pacientes sobre estos síntomas posteriores a la dosis que se observan comúnmente después de la administración de un bisfosfonato intravenoso.
- Se ha observado deterioro de la función renal tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente u otros factores de riesgo como edad avanzada, uso concomitante de fármacos nefrotóxicos o diuréticos, o en casos de deshidratación que se producen tras la administración de ácido zoledrónico. En raras ocasiones se ha producido insuficiencia renal que haya requerido diálisis o con desenlace mortal en pacientes con insuficiencia renal subyacente o con uno de los factores de riesgo descritos a continuación. Se deben tener en cuenta las siguientes precauciones para minimizar el riesgo de efectos adversos renales. :– Se debe medir el aclaramiento de creatinina antes de cada administración de ácido zoledrónico.
– El ácido zoledrónico® está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 35 ml/min (pacientes con insuficiencia renal grave) debido a un mayor riesgo de insuficiencia renal en esta población. – La elevación transitoria de la creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal preexistente. – Se debe considerar la monitorización de la creatinina sérica en pacientes con riesgo. – El ácido zoledrónico debe utilizarse con precaución cuando se utiliza concomitantemente con medicamentos que puedan alterar la función renal. – Los pacientes, especialmente los de edad avanzada y aquellos que reciben tratamiento diurético, deben estar adecuadamente hidratados antes de la administración de ácido zoledrónico. – La dosis única de ácido zoledrónico no debe exceder los 5 mg y la duración de la infusión debe ser de al menos 15 minutos.
- La hipocalcemia preexistente y otros trastornos del metabolismo mineral deben tratarse con suplementos adecuados de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento con ácido zoledrónico. Se debe considerar la monitorización clínica de estos pacientes. Se recomienda una ingesta adecuada de calcio y vitamina D simultáneamente con la administración de ácido zoledrónico. En pacientes con fractura reciente de cadera secundaria a un traumatismo moderado, se recomienda administrar una dosis de carga de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por vía oral o intramuscular antes de la primera infusión de ácido zoledrónico.
- Se ha observado fibrilación auricular en pacientes tratados con ácido zoledrónico. No se conoce el mecanismo fisiopatológico vinculado a la aparición de fibrilación auricular en pacientes tratados.
- La osteonecrosis de los maxilares es una lesión de la mucosa de la región maxilofacial que expone el hueso necrótico. Persistencia durante más de 8 semanas. localización mandibular (80%), maxilar superior (15%), en ambos sitios (5%), clínicamente responsable de movilidad dental, pérdida dental inexplicable, exposición ósea persistente, fistulización en boca o piel, hipoestesia o anestesia. La tomografía computarizada maxilar y mandibular permite visualizar el hueso esponjoso y el hueso cortical e identifica la presencia de osteocondensación.
BIFOSFONATOS
- El tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares se basa en:
Analgésicos
Enjuague bucal con clorhexidina
Terapia con antibióticos (amoxicilina)
Higiene dental: cepillado suave y regular
No se recomienda cirugía extensa.
BIFOSFONATOS
- Evolución
Mejoría (44%), empeoramiento (28%), estabilización (28%)
Posible recaída después de varios años de cierre de la mucosa, en el mismo lugar o en otro sitio.
7-Recomendaciones sobre el cuidado bucal de los pacientes tratados con bifosfonatos
1. PACIENTES CANDIDATOS AL TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS
a – En pacientes que necesitan recibir un BP por patologías malignas, es imprescindible: – Realizar una valoración buco- dental : ésta será realizada por un cirujano dentista o un estomatólogo. – Realizar una evaluación radiológica: la panorámica dental debe complementarse con imágenes retroalveolares o incluso con un escáner dental en caso de duda de foco infeccioso. Es preferible iniciar el tratamiento con BP, si la condición clínica del paciente lo permite, solo una vez que la situación dental haya mejorado: es necesario realizar los cuidados odontológicos necesarios, eliminar todos los focos infecciosos, esperar a que cicatricen las mucosas y, si es posible, a que cicatrice completamente el hueso (120 días).
b . En pacientes que requieren BP por osteoporosis/enfermedad de Paget, se recomienda: – Realizar una evaluación de salud bucal, seguida de cualquier cuidado dental necesario. Estas medidas no deben retrasar el inicio del tratamiento con BP en pacientes con alto riesgo de fracturas.
2. PACIENTES TRATADOS CON BIFOSFONATO SIN EVIDENCIA DE OSTEONECROSIS En pacientes que reciben un bifosfonato por patologías malignas es imprescindible – Realizar seguimiento bucodental: éste será realizado por un especialista cada 4 meses – Detectar y tratar focos infecciosos mediante procedimientos lo menos agresivos posibles Limitar las extracciones a los dientes sin suspender el tratamiento con BP, .
. Bajo anestesia local o locoregional,
.Sin vasoconstrictor, .
. Bajo tratamiento antibiótico el día anterior a la extracción y posteriormente hasta la curación completa (evaluada clínica y radiológicamente),
. Regularizar el reborde alveolar y suturar los bordes herméticamente.
-Considerar hacer una férula periodontal para estabilizar los dientes con movilidad en las etapas 1 a 2, en lugar de la extracción;
– Evitar la extracción en presencia de un diente con caries en proceso de descomposición pero sin movilidad patológica, realizando un tratamiento radicular (cortando la corona del diente a ras de la encía) y reconstruyendo el diente con técnicas convencionales, tomando precauciones de no alterar los tejidos circundantes.
– Contraindicar los tratamientos periodontales quirúrgicos;
– Contraindicar la implantología. Por el contrario, la presencia de implantes ya integrados en la estructura ósea no aumenta el riesgo de ONM; Deben ser preservados
3. PACIENTES CON OSTEONECROSIS COMPROBADA a- El paciente debe ser remitido a un servicio de cirugía maxilofacial del hospital.
– realizar una evaluación radiológica (panorámica dental) para evaluar la extensión de la necrosis – evitar cualquier procedimiento quirúrgico, . -tratar el dolor médicamente. -Continuar con una estricta higiene bucal. b- Enjuagues diarios con solución antiséptica. c- Los tratamientos quirúrgicos sólo deben considerarse como mínimo. d- Es necesario informar al médico prescriptor de la complicación del tratamiento con bifosfonatos. La continuación del tratamiento de la presión arterial debe ser decidida caso por caso por el médico prescriptor.
- Conclusión :
El tratamiento dirigido al hueso como el Bifosfonato constituye un tratamiento de elección para las metástasis óseas debido a su efecto analgésico contra el dolor insoportable de las metástasis óseas así como su papel en la reducción de eventos esqueléticos (dolor, fractura patológica, hipercalcemia maligna, compresión medular) y mejora de la calidad de vida.
Las coronas dentales se utilizan para restaurar la forma y la función de un diente dañado.
El bruxismo, o rechinar los dientes, puede provocar un desgaste prematuro y a menudo requiere el uso de una férula durante la noche.
Los abscesos dentales son infecciones dolorosas que requieren tratamiento rápido para evitar complicaciones. El injerto de encía es un procedimiento quirúrgico que puede tratar la recesión de las encías. Los dentistas utilizan materiales compuestos para los empastes porque coinciden con el color natural de los dientes.
Una dieta rica en azúcar aumenta el riesgo de desarrollar caries dental.
El cuidado odontológico pediátrico es fundamental para establecer buenos hábitos de higiene desde pequeños.