Fisiopatología de la infección
1. Definiciones
- Infección: (Latín tardío infectio, -onis , de inficere : impregnar)
- Infección: penetración y desarrollo en un ser vivo de microorganismos.
- Los microorganismos pueden causar lesiones:
- multiplicando y
- Posiblemente secretando toxinas
- o propagándose a través de la sangre.
- Infección = proliferación de un microorganismo patógeno dentro de un organismo huésped responsable:
- de problemas o
- de averías.
- La infección puede ser:
- Local
- Locorregional
- General
- Focal (el foco infeccioso es el origen de lesiones a distancia).
- La infección puede ser específica (tuberculosis, sífilis, VIH) o causada por gérmenes comunes.
2. Mundo de agentes infecciosos:
Los agentes infecciosos son:
1 – Bacterias (eubacterias, micobacterias, protozoobacterias, etc.)
2 – Virus (Coronavirus, Virus del herpes, paramixovirus, virus del papiloma, ..;)
3 – Parásitos
4 – Hongos y levaduras
5 – Priones = agentes transmisibles no convencionales (UNTA): sin ácido nucleico.
- Vida libre: el organismo puede satisfacer sus propias necesidades metabólicas.
- Saprofitismo: el organismo se alimenta de materia orgánica o vegetal que se descompone en el medio externo.
- Comensalismo: el organismo se alimenta de materia orgánica de un ser vivo (ambiente bucal, intestino) sin causar problemas ni despojos en su huésped.
- Flora comensal o microbiota = conjunto de estas especies comensales.
- Simbiosis: los seres viven en estrecha colaboración en una asociación beneficiosa para ambas partes (equilibrio de la flora intestinal, oral o vaginal).
- Parasitismo: el organismo parásito vive a expensas de un huésped que le proporciona un biotopo y/o nutrientes necesarios para su supervivencia, sufriendo este huésped de forma más o menos grave.
¿Qué es un tanque 1?
Éste es el entorno natural del agente infeccioso.
Puede ser:
• Ambiental: muy raramente
– suelo (hongos, parásitos, bacterias formadoras de esporas como Clostridium tetani )
– agua ( Vibrio cholerae )
– aire (Aspergillus spp.)
¿Qué es un tanque 2?
• Animal: zoonosis
– El hombre = huésped accidental de enfermedades emergentes altamente patógenas (p. ej. Covid-19, SARS, gripe aviar)
– Hombre = huésped frecuente (ej: rickettsiosis, enfermedad del sueño, brucelosis, etc.) enfermedades en proceso de desaparición
• Humano: caso más frecuente (ej: resfriado, meningitis meningocócica, tuberculosis, SIDA, malaria, etc.)
– Infecciones endógenas: el paciente es su propio reservorio.
Fisiopatología de la infección
3. Infección bacteriana
3.1. General:
- Bacterias: células primitivas; Ninguna compartimentación separa el material nuclear (nucleoide) y el citoplasma: estos organismos son procariotas (sin núcleo), capaces de multiplicarse en un ambiente inerte.
- Dos tipos de infecciones bacterianas
🡪 Infecciones comunitarias = Cualquier infección que ocurra en un paciente en su entorno natural, su “comunidad”.
🡪 Infecciones asociadas a la atención médica (IAAS) = Cualquier infección que ocurra durante o después de la atención (diagnóstica – terapéutica – preventiva) de un paciente si no estaba presente ni en incubación al inicio de la atención.
En las IAS encontramos infecciones nosocomiales (infección adquirida en un establecimiento de salud (ni en incubación ni presente al ingreso al establecimiento) e infecciones contraídas durante la atención en EII (infección adquirida durante la atención prestada fuera de un establecimiento de salud).
- Las bacterias comensales deben distinguirse de las bacterias saprofitas, que son por tanto bacterias ambientales. Su presencia en el organismo humano suele ser transitoria (un fenómeno de paso muy breve), salvo en caso de desestabilización de la microbiota , en particular durante la terapia con antibióticos: el organismo humano puede ser colonizado por bacterias saprofitas que tienen tendencia a la multiresistencia a los antibióticos.
3.2. Efecto patógeno de las bacterias
- Puede haber un conflicto entre el cuerpo humano y las bacterias.
- Las especies bacterianas capaces de inducir infección tienen un poder patógeno cuyo mecanismo se denomina patogenicidad.
– Bacterias patógenas versus bacterias virulentas.
🡪 “patógeno” (noción cualitativa) = que es capaz de inducir una enfermedad.
🡪 “virulenta” (concepto cuantitativo): bacteria que provocará una fiebre simple cuando hay un inóculo extremadamente alto; frente a un inóculo muy bajo que es letal en el 100% de los casos.
- Diferentes tipos de bacterias patógenas:
3.2.1. El patógeno estricto = su presencia en el organismo indica OBLIGATORIAMENTE UNA INFECCIÓN porque nunca tiene una relación comensal con el organismo humano. Ej: Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis), Shigella (Shigelosis*: diarrea grave).
3.2.2. Patógeno ocasional = una bacteria portadora transitoria o flora comensal, que ocasionalmente causa una infección, generalmente debido a un factor contribuyente.
Ej: el germen neumococo responsable de la neumonía (en la flora orofaríngea; 🡨🡪 neumonía tras una infección viral).
- Infección por Staphylococcus aureus = Staphylococcus aureus después de una ruptura de la piel. Presente en la flora comensal de los individuos (fosa nasal anterior). 1/3 de los individuos son portadores sanos permanentes; 1/3 portadores transitorios sanos; 1/3 nunca lo usa.
Estas bacterias potencialmente patógenas normalmente están presentes en un individuo fuera de cualquier proceso infeccioso = “individuo portador sano”.
3.2.3. Patógeno oportunista : bacteria que sólo es patógena en individuos cuyas defensas están profundamente y de forma duradera deterioradas (+++ personas inmunodeprimidas gravemente que se encuentran en el entorno hospitalario). Estos patógenos oportunistas pueden pertenecer a la flora comensal o ser saprófitos.
Ej: Staphylococcus epidermidis : todos lo tenemos en la piel. Es un “primo” de S. aureus , desprovisto de los factores de patogenicidad de este último.
Normalmente: NUNCA hay una infección con S. epidermidis. Su patogenicidad puede desarrollarse en sujetos debilitados en el hospital: tiene una capacidad extraordinaria para adherirse a materiales sintéticos como prótesis, catéteres, etc.
– Pseudomonas aeruginosa en pacientes intubados en cuidados intensivos 🡪 neumonía.
– Listeria monocytogenes 🡪 Listeriosis: normalmente nunca causa infección excepto en casos de embarazo. Infección especialmente en el feto 🡪 posible muerte prematura.
3.3. Principales mecanismos implicados en el desarrollo de una infección y factores de patogenicidad
Hay 3 etapas sucesivas:
A. La necesidad de entrar en estrecho contacto con el huésped = adherencia.
B. Un fenómeno de agresión (la infección en sí) con un fenómeno de invasión de las bacterias dentro del organismo humano.
C. Luego, la bacteria debe persistir: para ello ha desarrollado factores que le permiten escapar de las defensas del cuerpo humano.
NB: Hay ciertas bacterias que evitan los dos primeros pasos: no necesitan invadir porque utilizan un vector (= un sistema que permite al microorganismo penetrar directamente en el ser humano).
2 bacterias que utilizan vectores:
– la garrapata de la enfermedad de Lyme
– la pulga de la plaga.
- Establecer un contacto estrecho con el anfitrión: “adherencia”
- movilidad de ciertas bacterias gracias a los flagelos, por ejemplo para atravesar el moco y entrar en contacto con las células epiteliales: Helicobacter pylori (responsable de las úlceras)
- Adhesión: las bacterias tienen adhesinas = estructuras que reconocerán específicamente receptores en la superficie de las células eucariotas y se unirán a ellos 🡪 explica que para ciertas bacterias, tenemos especificidades del sitio infectado.
– Adhesina sobre fimbrias o pili (una estructura fina (parecida a un cabello) en cuyo extremo está presente la adhesina) con posible retracción para adherirse más íntimamente
– Adhesina simple, en la membrana externa por ejemplo
Ej.: El estreptococo del grupo A (amigdalitis) utiliza una adhesina llamada proteína M para adherirse a las amígdalas.
Una vez que las bacterias se han adherido:
- Necesidad de alimentarse para sobrevivir y posiblemente multiplicarse 🡨🡪 Guerra entre las bacterias y el huésped por el hierro, que es esencial para los humanos pero también para las bacterias.
– Sin embargo, el hierro nunca está libre (SIEMPRE unido a proteínas: proteínas de transporte, como la transferrina, o proteínas de reserva, como la ferritina).
– Las bacterias han desarrollado sistemas sorprendentes para capturar el hierro: excretan moléculas llamadas sideróforos que arrancarán el hierro de la transferrina o ferritina, para luego ser capturado e internalizado por las bacterias. ¡Estos sideróforos son esenciales para que una bacteria sea patógena!
B. “Ataque” al huésped y posible penetración en él: “fenómeno de invasión”
Los mecanismos de agresión pueden ser de 3 tipos
• elementos a nivel de la pared bacteriana: provocarán una reacción inflamatoria
• una secreción de enzimas por parte de las bacterias: tienen efectos nocivos sobre los tejidos, sin afectar a las células (simplemente lo que es pericelular)
• toxinas proteicas (citotoxinas o exotoxinas): se secretan y tienen un efecto nocivo sobre las propias células eucariotas.
B1. Elementos de la pared bacteriana
- Hay moléculas conservadas a nivel de la pared bacteriana. En particular, en las bacterias GRAM, tenemos lipopolisacárido (LPS) (en la membrana externa), que consiste en polisacárido y lípido A.
- Estos elementos pueden ser reconocidos por receptores presentes en las células de inmunidad innata del huésped: receptores tipo Toll (TLR).
- Estos receptores actúan como un sistema de monitorización que permitirá detectar bacterias extrañas y activar los sistemas de defensa: reacción inflamatoria, reclutamiento de células fagocíticas, etc.
- Problema: En algunos casos, el sistema de monitoreo se ve sobrecargado con una reacción exagerada que conduce a un shock con falla orgánica múltiple.
Especialmente en el caso de las bacterias gramnegativas, el lípido A puede ser responsable de esta reacción exagerada: se trata del “shock de endotoxinas”. (El lípido “A” tiene una función de toxina, y como la toxina es un componente de la membrana, se llama “endotoxina”, diferente de las exotoxinas que se secretan y salen al exterior).
B2. Secreción de enzimas:
Enzimas capaces de alterar tejidos o elementos de defensa EXCEPTO las células, favoreciendo la diseminación de bacterias:
- proteasas = hidrólisis de defensinas (= péptidos antibacterianos)
- colagenasas o hialuronidasas = enzimas capaces de destruir el tejido circundante de las células (colágeno, ácido hialurónico, etc.) para que las bacterias puedan progresar y multiplicarse.
- Se encuentra principalmente en bacterias piógenas (S. aureus , estreptococo del grupo A).
B3. Toxinas proteicas (citotoxinas, exotoxinas)
- Secretada por las bacterias y acción a distancia: altera las funciones de las células eucariotas.
- ¡Puede ser responsable de toda la patogenicidad de las bacterias por sí solas! Si eliminamos UN gen (que codifica la toxina) de la bacteria 🡨🡪 ya no hay patogenicidad.
C. Evasión de las defensas del huésped:
Diferentes estructuras que permiten esto:
🡪 La cápsula generalmente es del tipo polisacárido:
– que tiene la capacidad de proteger a las bacterias de los sistemas de defensa (Anticuerpos [ATC] y complementos) 🡪 alta capacidad de las bacterias para diseminarse a nivel del organismo y en particular a nivel de la sangre.
– Algunas cápsulas muy especiales también tienen:
* una capacidad para inhibir la activación del complemento
* ¡¡sacáridos que también son autoanticuerpos!! (Están presentes a nivel de células eucariotas) 🡨🡪 ¡¡no podemos hacer ATC con respecto a estas cápsulas!!
Algunas estructuras antigénicas expuestas a anticuerpos muestran una gran variabilidad: Ej: La proteína M del estreptococo del grupo A tiene más de 70 variantes 🡪 Los anticuerpos anti-M son protectores pero en teoría un humano puede tener hasta 70 amigdalitis en su vida (si se encuentra con los 70 serotipos diferentes)!!
Vivir oculto dentro del enemigo, entrando en la celda y tratando de sobrevivir allí para estar completamente protegido, sin tener un efecto deletéreo demasiado masivo:
– Hay bacterias que tienen capacidad de supervivencia intracelular (en células epiteliales o incluso células fagocíticas).
Distinguimos:
– patógenos intracelulares obligados : han desarrollado tanto este sistema de supervivencia intracelular que solo pueden sobrevivir en presencia de células (🡨🡪 preocupaciones con respecto a la terapia con antibióticos porque el antibiótico primero debe ingresar a la célula y luego a la bacteria).
– patógenos intracelulares facultativos : capaces de sobrevivir dentro o fuera de la célula.
Mecanismo auténtico de protección y persistencia a largo plazo en el organismo : Mycobacterium tuberculosis.
Fisiopatología de la infección
4. Infección viral
- Virus: ácido nucleico (ADN o ARN) aislado, acariotico, sin estructura celular 🡪 de multiplicación estrictamente intracelular.
4.1. El papel del medio ambiente : Los virus tienen un origen muy hipotético. El medio ambiente contiene virus que contaminan.
“Reservorios” de virus: roedores (virus de Lassa 🡪 fiebre hemorrágica mortal), aves (virus del Nilo Occidental: ave 🡪 mosquito 🡪 hombre), chimpancé (VIH1).
4.2. Antecedentes genéticos : No todos somos iguales dentro de la población: algunos están enfermos, otros no.
4.3. Estado inmunológico. Tres ejemplos:
tiene. Quimioterapia anticancerígena: Los neutrófilos verán alterada su función, hay neutropenia 🡪 riesgo de desarrollar:
◦ Mucositis por virus del herpes simple,
◦ infecciones respiratorias por VRS (Virus Respiratorio Sincitial) que causa bronquiolitis.
b. Trasplante de órgano (CD8): un paciente que va a recibir un trasplante de riñón, sus funciones CD8 están inmunosuprimidas para que no rechace el injerto.
do. VIH (CD4): disminución de la expresión de linfocitos T CD4.
- El trasplante de órganos y el VIH conllevan un riesgo de cáncer inducido por el virus:
* Virus de Epstein Barr (VEB): linfoma de células B
* Virus del herpes humano 8 ( HHV-8): sarcoma de Kaposi
* Virus del papiloma: carcinomas (de ano, vulva, cuello uterino).
Fisiopatología de la infección
4.4. Infecciones virales agudas:
Ejemplo: Virus de la hepatitis B
Transmisión:
• por vía intravenosa, especialmente en caso de adicción a las drogas
• por relaciones sexuales
• Transmisión de madre a hijo: si la madre replica el virus a un alto nivel, habrá mucho ADN viral y mucha proteína que es testigo de la replicación, llamada antígeno HBe : la transmisión es entonces del 90%.
Por el contrario, si no hay marcadores de replicación, la transmisión es sólo del 10%.
Hay 8 genotipos AH.
4.4.1 – Evolución de los marcadores serológicos durante la infección por el virus de la hepatitis B
Esto es un virus. Podemos ver el ADN parcialmente bicatenario, la cápside (HBcAg) así como la envoltura (HbsAg, s por superficie).
El antígeno de la cápside Hbc no se libera en el torrente sanguíneo. Por el contrario, están presentes anticuerpos anti-HBc. Para los Ac anti-HBc hay dos curvas punteadas: una colapsa en S36, estas son las IgM anti-HBc. Los otros que persisten más allá de esto son los IgG anti-HBc.
ENTONCES :
– Tres marcadores de la replicación del virus de la hepatitis B:
➔ ADN viral
➔ Antígeno HBs: antígeno de superficie.
➔ Antígeno HBe
– Marcadores de la respuesta de anticuerpos:
➔ Anticuerpos IgM anti-HBc: HBc es el antígeno de la cápside
➔ anticuerpos IgG anti-HBc
➔ anticuerpos anti-HBe
➔ Anticuerpos anti-HBs
4.4.2 – Fisiopatología de la hepatitis B:
En el caso de la hepatitis viral B, es el conflicto inmunológico el que crea la patología.
Los linfocitos TCD8 encuentran hepatocitos infectados que crearán la enfermedad.
Dos tipos de células:
– Linfocitos T CD8 (CTL)
– células T reguladoras (funciones inmunosupresoras)
➔ 1er caso : hepatitis B aguda
Los hepatocitos están infectados. Los CD8 llegan y destruyen los hepatocitos infectados. Hepatitis aguda = conflicto inmunológico TCD8 – hepatocitos B infectados
➔ 2do caso : Portador crónico
Hay un infiltrado de linfocitos T CD8 y también un infiltrado de linfocitos T reguladores.
Las células T reguladoras reprimen TCD8 🡪 por lo que la respuesta inmune celular ya no existe.
Los virus se replican pero los hepatocitos no se destruyen porque no hay conflicto inmunológico.
➔ 3er caso : Hepatitis fulminante:
La cantidad de linfocitos TCD8 que afectan a los hepatocitos es enorme.
Se ha descubierto que los CD8 se dirigen tanto contra los hepatocitos infectados como contra los no infectados.
🡪 En el 95% de los casos: hay tantos hepatocitos B infectados como células CD8 = hepatitis aguda.
🡪 En el 5% de los casos: hay menos CD8 que hepatocitos infectados = portador crónico.
🡪 Hay más CD8 que hepatocitos infectados = hepatitis fulminante.
🡨🡪 Se trata de un conflicto inmunológico entre CD8 y hepatocitos.
4.5 – Infecciones virales persistentes: Dos ejemplos:
4.5.1. Infección crónica:
4.5.1.1. Hepatitis C: la célula produce microARN que degradan el ARN viral. PERO los virus se replican y mutan.
- Después de cierto tiempo: los ARN celulares pequeños ya no pueden degradar los ARN virales.🡪 conflicto 🡪 lesiones inflamatorias 🡪 hepatitis.
- Entonces el sistema inmunológico se deshace de los mutantes.
4.5.1.2. Infección por VIH:
- En el 94% de los casos, cuando hay infección por VIH, la carga viral evoluciona, el sistema inmune reacciona y los linfocitos TCD4 colapsan 🡨🡪 Tratamiento antiretroviral.
- En el 5% de los casos, los sujetos infectados no reciben tratamiento, sino que progresan muy lentamente hacia el SIDA: son los no progresores a largo plazo (LTNP) o los controladores de élite (EC). Ciertos tipos de HLA (B57, B27, B14) tendrían un papel beneficioso.
- En 1/10000 casos, no hay infección por retrovirus porque el sujeto es delta CCR5 negativo.
4.5.2. Infección latente: Infecciones por virus del herpes: Infección primaria → carga viral → signos clínicos → fase de latencia → carga viral → signos clínicos.
– Esta vez nos interesan los micro ARN que son producidos por los virus (y no por la célula).
– Un virus se replicará, producirá micro ARN que impiden su replicación, el virus luego permanece oculto y reaparece años después.
Infección viral → el virus queda inactivo → el virus se reactiva años después.
Ejemplo :
• varicela: replicación → producción de mi-RNA → 50 o 60 años después causa herpes zóster.
• mononucleosis infecciosa (en adolescentes, debida al virus EBV, enfermedad del beso): replicación → signos clínicos → producción de microARN → y posteriormente linfoma B.
Fisiopatología de la infección
4.6. La respuesta inmune a la infección:
4.6.1 – Reconocimiento del agente viral por la célula:
Cuando es atacada por un virus, la célula debe reconocer este agente viral. Ve al agresor a través de receptores Toll o proteínas citoplasmáticas.
➔ Receptores de peaje: Son los primeros elementos que se identificaron como capaces de identificar al agresor.
Estos receptores Toll se localizan a nivel de las membranas celulares, es decir la membrana citoplasmática pero también las membranas de los lisosomas y endosomas.
A nivel de la membrana citoplasmática: Toll 2 y Toll 4 reconocen las envolturas del virus.
A nivel de endosomas y lisosomas: Toll 3, Toll 7, Toll 8 y Toll 9 reconocen ARN y ADN monocatenarios o bicatenarios.
➔ Proteínas citoplasmáticas:
También existen proteínas citoplasmáticas que pueden reconocer la infección.
4.6.2 – Interferón alfa:
Cuando hay un ataque de un virus → las células reconocen al agresor a través de los receptores Toll → todas las células sintetizan una molécula antiviral: el interferón alfa ( INFα) .
Hay dos tipos de células dendríticas, ambas derivadas de progenitores hematopoyéticos CD34+:
➔ Células dendríticas mieloides: mCD, presentes en tejidos periféricos, sangre y médula ósea.
➔ Células dendríticas plasmocitoides: pCD presentes en los ganglios linfáticos , sangre, médula ósea y timo.
Las células dendríticas juegan un papel fundamental a dos niveles:
➔ La síntesis de INFα: pCD+++mCD+
➔ Presentación de antígeno: mCD+++pCD+
5. Concepto de tratamiento:
Tratamiento de la infección:
- Las bacterias utilizan antibióticos como betalactámicos, tetraciclinas, etc.
- Viral: preventivo = vacunación. Curativo = antivirales como aciclovir, valaciclovir, etc.
- Micosis: antifúngicos como anfotericina B, ketoconazol, etc.
Fisiopatología de la infección
Los dientes agrietados se pueden curar con técnicas modernas.
La enfermedad de las encías se puede prevenir con un cepillado adecuado.
Los implantes dentales se integran con el hueso para una solución duradera.
Los dientes amarillos se pueden aclarar con un blanqueamiento profesional.
Las radiografías dentales revelan problemas que son invisibles a simple vista.
Los dientes sensibles se benefician de pastas dentales específicas.
Una dieta baja en azúcar protege contra las caries.